頭孢類(lèi)抗菌藥是一類(lèi)廣譜半合成抗生素，于20世紀(jì)60年代應(yīng)用于臨床，為目前應(yīng)用最廣的β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，母核為頭孢菌素C裂解獲得的7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)。
頭孢類(lèi)抗菌藥的作用機(jī)制同青霉素類(lèi)，屬繁殖期殺菌藥。頭孢類(lèi)抗菌藥具有抗菌作用強(qiáng)、耐青霉素酶、療效高、毒性低、過(guò)敏反應(yīng)較青霉素類(lèi)少等特點(diǎn)。頭孢類(lèi)抗菌藥根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、對(duì)β內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性及腎毒性的不同，將頭孢類(lèi)抗菌藥分為第1代到第5代。
一、頭孢類(lèi)抗菌藥的作用機(jī)制
頭孢類(lèi)抗菌藥的作用機(jī)制與青霉素相同，主要通過(guò)干擾細(xì)菌細(xì)胞壁主要成分肽聚糖的合成發(fā)揮抗菌作用。
臨床用藥評(píng)價(jià)公眾號(hào)：肽聚糖交叉連結(jié)成環(huán)繞菌體細(xì)胞的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使細(xì)菌具有韌性和強(qiáng)度。正常細(xì)菌生長(zhǎng)及分裂時(shí)，肽聚糖五肽首先在胞質(zhì)中合成，繼之被轉(zhuǎn)運(yùn)至胞質(zhì)膜外，最后經(jīng)羧肽酶、內(nèi)肽酶、轉(zhuǎn)肽酶作用與肽聚糖交叉連結(jié)。
這些酶位于胞質(zhì)膜，亦稱(chēng)青霉素結(jié)合蛋白(PBP)，是β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的作用靶位。由于頭孢菌素化學(xué)結(jié)構(gòu)中β內(nèi)酰胺環(huán)的酰胺基與肽聚糖五肽相似，頭孢菌素可與PBP共價(jià)結(jié)合使其滅活，因此影響了肽聚糖的合成。
每種細(xì)菌含不同的PBP，各種PBP在維持細(xì)胞壁完整性中的作用亦不同。不同的頭孢菌素品種與不同菌種的PBP結(jié)合使菌體形成絲狀體、球狀體，最終細(xì)菌溶解破裂死亡。
二、頭孢類(lèi)抗菌藥的耐藥機(jī)制
(1)產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶使抗生素水解滅活;(2)抗生素的作用靶位改變;(3)細(xì)胞壁的通透性改變，使藥物不能到達(dá)菌體內(nèi)的靶位。臨床用藥評(píng)價(jià)公眾號(hào)：細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生可為一種或多種機(jī)制的聯(lián)合作用。
三、頭孢類(lèi)抗菌藥的分類(lèi)及特點(diǎn)
第四代頭孢類(lèi)抗菌藥
硫酸頭孢喹肟
藥理知識(shí)及臨床應(yīng)用知識(shí)
頭孢喹肟是動(dòng)物專(zhuān)用第四代頭孢菌素抗生素，因其更高的安全穩(wěn)定性，更小的耐藥性以及沒(méi)有腎毒性等優(yōu)點(diǎn)，而且硫酸頭孢喹肟兼具速效治療和長(zhǎng)效保健兩者合二為一的功效，深的養(yǎng)殖場(chǎng)信賴(lài)。今天小編為大家介紹頭孢喹肟的藥物知識(shí)，以期為養(yǎng)殖界的有心人提供必備的藥物常識(shí)。
概述
硫酸頭孢喹肟于20世紀(jì)80年代由德國(guó)Hoechst公司開(kāi)發(fā)，1993年在德國(guó)上市，目前國(guó)內(nèi)該藥物的制劑較少;而且，不同廠家的制劑水平高低，直接導(dǎo)致了在獸藥市場(chǎng)流通的該藥制劑使用效果差異很大。據(jù)我們調(diào)查與研究，現(xiàn)在市場(chǎng)上流通的硫酸頭孢喹肟注射液連符合基本的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)要求的就比較少，更別說(shuō)更高的制劑技術(shù)體現(xiàn)的效果了。
抗菌的作用機(jī)制
硫酸頭孢喹肟具有獨(dú)特的雙極性分子結(jié)構(gòu)。它主要表現(xiàn)在其頭孢母核的7位為甲氧亞胺基-5-氨基噻唑取代基，其為抗菌活性的必需基團(tuán)，和第三代頭孢菌素不同的是其母核的3位有一個(gè)季銨鹽基團(tuán)，即頭孢喹肟是一個(gè)兩性離子，頭孢核帶負(fù)電核，四價(jià)季銨離子基團(tuán)帶正電核。
硫酸頭孢喹肟的結(jié)構(gòu)決定它具有如下特點(diǎn)：(1)可快速穿透革蘭氏陰性細(xì)菌的外膜;(2)對(duì)β內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定且親合力低(細(xì)菌產(chǎn)生作用于青霉素類(lèi)和頭孢菌素類(lèi)的β-內(nèi)酰胺環(huán)而使其藥效降低);(3)與青霉素結(jié)合蛋白(PBPS是藥物作用于細(xì)菌細(xì)胞壁的靶位點(diǎn)，藥物與其結(jié)合可阻止細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，而起到殺菌作用)親合力高;(4)其內(nèi)在抗菌活性強(qiáng)于第三代頭孢菌素。與第三代頭孢相比，四代頭孢的血漿半衰期長(zhǎng)，無(wú)腎毒性。
卓越的藥效學(xué)性質(zhì)
通過(guò)對(duì)硫酸頭孢喹肟進(jìn)行廣泛的微生物敏感性試驗(yàn)，它主要對(duì)幾種常見(jiàn)畜禽病原菌的體外抗菌試驗(yàn)結(jié)果顯示：硫酸頭孢喹肟對(duì)金黃色葡萄球菌的最小抑菌濃度(MIC)范圍在1～2μg/mL之間，對(duì)大腸桿菌的MIC范圍在≤0.031～0.25 μg/mL之間，對(duì)鏈球菌(包括無(wú)乳和停乳鏈球菌)的MIC范圍在≤0.031～0.125 μg/mL之間，對(duì)多殺巴氏桿菌的MIC范圍在≤0.031～0.5 μg/mL之間，對(duì)胸膜肺炎放線桿菌的MIC≤0.031 μg/mL。硫酸頭孢喹肟對(duì)上述幾種常見(jiàn)畜禽病原菌的抗菌活性較強(qiáng)。
國(guó)外也有很多關(guān)于頭孢喹肟藥效學(xué)的研究，Guerin-Faudee等研究了頭孢喹肟等抗生素對(duì)引起奶牛乳房炎的G+菌、G-菌的抗菌活性，試驗(yàn)結(jié)果表明：頭孢喹肟對(duì)大腸桿菌的MIC范圍在≤0.016～0.25 μg/mL之間，對(duì)各種鏈球菌(包括無(wú)乳和停乳鏈球菌)的MIC50值為0.03μg/mL，MIC90值為0.25μg/mL，Rose等研究了頭孢喹肟對(duì)從牛呼吸系統(tǒng)中分離的107株溶血性巴氏桿菌、117株多殺性巴氏桿菌的抗菌活性，結(jié)果顯示：頭孢喹肟對(duì)溶血性巴氏桿菌的MIC50、MIC90值分別為0.03μg/ml和0.06μg/ml，對(duì)多殺性巴氏桿菌的MIC50、MIC90值分別為0.03μg/ml和0.5μg/ml。尤其是Thomas等進(jìn)行了頭孢喹肟對(duì)馬呼吸系統(tǒng)分離的多種病原菌的抗菌活性、殺菌曲線、抗菌后效應(yīng)(PAE)、抗菌后亞抑菌濃度效應(yīng)(PA-SME)的深入研究，結(jié)果表明，其對(duì)鏈球菌、馬腺疫鏈球菌、埃希氏大腸桿菌的MIC范圍分別為：≤0.016-0.125μg/ml、≤0.016-0.25μg/ml、≤0.016-0.25μg/ml。
Lalitagauri Deshpande等進(jìn)行了頭孢喹肟、頭孢噻呋對(duì)臨床分離的埃希氏大腸桿菌和克雷伯氏桿菌的抗菌活性的對(duì)比，結(jié)果顯示：對(duì)埃希氏大腸桿菌和克雷伯氏桿菌，頭孢喹肟比頭孢噻呋具有更強(qiáng)大的抗菌活性。國(guó)內(nèi)外對(duì)頭孢喹肟藥效學(xué)的研究基本一致，結(jié)果表明頭孢喹肟對(duì)臨床分離的各種G+菌、G-菌均有較強(qiáng)的抗菌活性。
優(yōu)良的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)
目前，國(guó)內(nèi)制劑技術(shù)比較高的硫酸頭孢喹肟注射液，與進(jìn)口同類(lèi)產(chǎn)品的相對(duì)生物等效實(shí)驗(yàn)表明：兩組動(dòng)物分別頸部肌內(nèi)注射劑量為2mg?kg-1體重的頭孢喹肟注射液，藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程表現(xiàn)為二室開(kāi)放模型。與進(jìn)口制劑相比較，高制劑技術(shù)的硫酸頭孢喹肟注射液達(dá)峰時(shí)間較短，吸收快，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明高制劑技術(shù)硫酸頭孢喹肟注射液與進(jìn)口注射液生物等效。
EMEA(歐洲藥品評(píng)估中心)報(bào)道，頭孢喹肟在牛、馬、豬、羊、狗等各種動(dòng)物體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)研究資料表明，肌內(nèi)注射、皮下注射及乳房灌注時(shí)吸收迅速，生物利用度較高。各種動(dòng)物在肌內(nèi)注射、皮下注射1mg/kg.bw的頭孢喹肟后，達(dá)峰濃度(Cmax)在2.5-3.8μg/ml之間;頭孢喹肟在不同動(dòng)物體內(nèi)，其生物利用度(F)有所差異，但均高于93.0%。頭孢喹肟為有機(jī)酸(PKA在2.51-2.91之間)，其脂溶性較低，因此其在動(dòng)物體內(nèi)分布并不廣泛，表觀分布容積(Vd)比較低，0.2L/kg.bw左右;另外，頭孢喹肟與血漿蛋白的結(jié)合率也比較低，介于5%-15%之間。有資料表明，在奶牛泌乳期以75mg的劑量乳房灌注給藥后，頭孢喹肟可以快速分布于整個(gè)乳房組織，并維持較高的組織濃度;Thomas E等研究表明，在奶牛的干奶期，以150mg的劑量乳房灌注的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)更為合適，可以維持組織濃度在MIC90的15倍左右，當(dāng)以1mg/kg.bw的劑量進(jìn)行肌內(nèi)給藥后，可以在乳房中達(dá)到0.1-0.4μg/ml的藥物濃度。以C14標(biāo)記的研究表明，在各種排泄途徑中只發(fā)現(xiàn)了頭孢喹肟的原形藥物，沒(méi)有檢測(cè)到其它代謝物，因此其在動(dòng)物體內(nèi)代謝后，以原形式存在。頭孢喹肟在動(dòng)物體內(nèi)代謝以后主要經(jīng)腎隨尿排出;另外，約有5%-7%的藥物通過(guò)肝臟分泌到膽汁中，隨膽汁排入腸道內(nèi)。此外，灌注給藥時(shí)，藥物主要隨乳汁外排。
硫酸頭孢喹肟的毒理學(xué)
硫酸頭孢喹肟分別進(jìn)行了大鼠和小鼠經(jīng)口急性毒性的研究，結(jié)果表明在實(shí)驗(yàn)期內(nèi)均無(wú)異常表現(xiàn)，無(wú)臨床中毒癥狀，未見(jiàn)死亡，大體剖檢未見(jiàn)異常。大鼠和小鼠經(jīng)口LD50大于5000mg/kg.bw。
用中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞(CHO)進(jìn)行體內(nèi)微核試驗(yàn)及體外非常規(guī)DNA合成試驗(yàn)，結(jié)果均為陰性，表明頭孢喹肟沒(méi)有致突變毒性。
在大鼠的繁育試驗(yàn)中，給大鼠口服0，25，250，2500mg/kg.bw的頭孢喹肟后，未發(fā)現(xiàn)頭孢喹肟有繁育毒性。給大鼠按0、25、250、2500mg/kg.bw/日劑量口服頭孢喹肟，兔子按0，0.10，0.32，1.0mg/kg.bw/日的劑量口服，均未發(fā)現(xiàn)頭孢喹肟有潛在致畸毒性。
硫酸頭孢喹肟的安全性
硫酸頭孢喹肟注射液家兔腿部肌內(nèi)注射局部刺激實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)：頭孢喹肟注射液在5倍劑量(高劑量組，10mg/kg)時(shí)其注射部位肌肉組織的藥液仍然吸收良好，注射局部亦無(wú)充血、水腫、硬結(jié)、變性或壞死等刺激性反應(yīng)現(xiàn)象。因此，頭孢喹肟注射液在推薦劑量下肌肉注射具有較高的安全性。
硫酸頭孢喹肟的臨床應(yīng)用
頭孢喹肟獸醫(yī)臨床主要應(yīng)用于：(1)巴氏桿菌、副嗜血桿菌、鏈球菌引起的豬、牛呼吸系統(tǒng)感染;(2)奶牛乳房炎;(3)母豬的乳房炎-子宮炎-無(wú)乳綜合癥(MMA);(4)敗血癥;(5)皮膚和軟組織感染。中國(guó)農(nóng)大對(duì)我公司生產(chǎn)的硫酸頭孢喹肟注射液進(jìn)行了臨床藥效試驗(yàn)，結(jié)果表明，硫酸頭孢喹肟注射液按 2mg/kg.bw和3mg/kg.bw的劑量可有效控制控制豬胸膜肺炎放線菌和多殺性巴氏桿菌感染，降低豬只死亡率，提高存活豬的增重。
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