氨基糖苷類(lèi)(氨基環(huán)醇類(lèi))曾稱(chēng)氨基糖甙類(lèi)，是由鏈霉菌或小單孢菌產(chǎn)生或經(jīng)半合成制得的一類(lèi)水溶性的堿性抗生素。由鏈霉菌產(chǎn)生的有鏈霉素、新霉素、卡那霉素等，由小單孢菌產(chǎn)生的有慶大霉素、小諾霉素等，半合成品有阿米卡星(丁胺卡那霉素)等。它們?cè)诨瘜W(xué)結(jié)構(gòu)、抗菌活性、藥理特點(diǎn)和毒性方面具有共性。由于抗菌活性強(qiáng)，至今仍是對(duì)革蘭氏陰性(G-菌嚴(yán)重感染有效的和不可缺少的藥物，在獸醫(yī)臨床上被廣泛使用，在防治豬傳染病方面發(fā)揮了重要作用。
筆者在長(zhǎng)期從事養(yǎng)豬生產(chǎn)和技術(shù)服務(wù)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，不少豬場(chǎng)獸醫(yī)及飼養(yǎng)人員在使用氨基糖苷類(lèi)抗生素方面有許多不當(dāng)之處，在適應(yīng)癥、用法與用量、配合禁忌等方面存在諸多誤區(qū)，對(duì)其毒副作用認(rèn)識(shí)不足，特別是濫用現(xiàn)象十分嚴(yán)重。為此，根據(jù)2005年版中國(guó)獸藥典《獸藥使用指南》和中國(guó)藥典《臨床用藥須知》及有關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合筆者多年來(lái)在養(yǎng)豬獸醫(yī)臨床使用中的實(shí)踐及體會(huì)，將正確使用氨基糖苷類(lèi)抗生素的方法綜述如下，希望能對(duì)養(yǎng)豬同仁有所幫助。
分類(lèi)
窄譜氨基糖苷類(lèi)，包括鏈霉素和雙氫鏈霉素，主要對(duì)抗需氧G-菌。第1代廣譜氨基糖苷類(lèi)，包括卡那霉素、新霉素，抗菌譜比鏈霉素寬，對(duì)幾種革蘭氏陽(yáng)性(G+)菌和許多需氧G-菌都有效，但不抗綠膿桿菌。第2代廣譜氨基糖苷類(lèi)以慶大霉素為代表，包括小諾霉素、阿米卡星，共同特征是對(duì)第1代品種無(wú)效的綠膿桿菌和部分耐藥菌也有較強(qiáng)的抑殺作用。
殺菌機(jī)理及藥物作用特點(diǎn)
氨基糖苷類(lèi)的抗生素可作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)合成的多個(gè)重要環(huán)節(jié)，主要作用位點(diǎn)是與膜相關(guān)的細(xì)菌核糖體，它們通過(guò)與核糖體30亞基抑制蛋白質(zhì)合成的全過(guò)程，包括起始階段、肽鏈延伸階段、肽鏈終止階段，可使細(xì)菌細(xì)胞膜通透性增強(qiáng)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鉀離子、腺嘌呤、核苷酸等重要物質(zhì)外漏，引起死亡。同時(shí)，高濃度的氨基糖苷類(lèi)可能引起非特異性的膜毒性，甚至導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞溶解。本類(lèi)抗生素在敏感菌體內(nèi)的蓄積是通過(guò)一系列復(fù)雜的步驟來(lái)完成的，包括需氧條件下的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，故對(duì)厭氧菌無(wú)作用。本類(lèi)抗生素對(duì)靜止期細(xì)菌的殺滅作用較強(qiáng)，為靜止期殺菌藥，常用于控制敏感需氧G-菌引起的局部和全身性感染，如敗血癥、肺炎、胃腸炎、尿道炎、皮膚和傷口感染等。
本類(lèi)抗生素的共同特點(diǎn)
屬殺菌性抗生素抗菌譜較廣，對(duì)大多數(shù)需氧G-桿菌，如大腸桿菌、巴氏桿菌、沙門(mén)氏菌、腸桿菌屬、變形桿菌屬等有強(qiáng)大的殺菌作用;對(duì)G+菌作用較弱，但對(duì)金黃色葡萄球菌(包括耐藥菌株)較敏感;對(duì)鏈球菌作用較差，僅僅是中等程度的敏感或者完全耐受;對(duì)多數(shù)厭氧菌、真菌、立克次氏體、病毒等無(wú)效。高濃度時(shí)呈殺菌作用，在低濃度下，所有氨基糖苷類(lèi)都可能僅有抑菌作用，嚴(yán)重感染時(shí)可與青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)或氟喹諾酮類(lèi)聯(lián)合用藥。
均為有機(jī)堿
能與酸形成鹽，制劑常為硫酸鹽，其水溶性好、性質(zhì)穩(wěn)定、在堿性環(huán)境中抗菌作用較強(qiáng)，當(dāng)pH超過(guò)8.4時(shí)，抗菌作用反而減弱。
殺菌作用呈濃度依賴(lài)性
近幾年研究表明，本類(lèi)藥的抗菌活性依賴(lài)于細(xì)菌細(xì)胞外抗生素的有效濃度，其殺菌速率、殺菌持續(xù)時(shí)間及殺菌作用強(qiáng)度與藥物濃度呈正比關(guān)系。在治療G-菌感染時(shí)，如果使血藥峰濃度(Cmax)與最小抑菌濃度(MIC)的比值維持在8—10倍時(shí)，可達(dá)到最大殺菌率。在日劑量不變的情況下，單次給藥可獲得較一日多次給藥更大的血藥峰濃度，使Cma:dMIC比值增大，從而明顯提高抗菌活性和療效，并可降低適應(yīng)性耐藥和耳、腎毒性的發(fā)生率，減少毒副作用和灌藥、注射應(yīng)激，所以多數(shù)情況下可采取每日只注射1次的辦法，但劑量要按日劑量計(jì)算。對(duì)免疫抑制性疾病導(dǎo)致的混合感染，每日注射2次是有益的。
具有明顯初次接觸效應(yīng)及抗生素后效應(yīng)(PAE)
即細(xì)菌與一定濃度的本類(lèi)抗生素初次接觸后，有強(qiáng)大的抗菌效應(yīng)，只需要與細(xì)菌短時(shí)間地接觸就能殺死它們。當(dāng)抗生素濃度下降至低于MIC或消失時(shí)，其對(duì)細(xì)菌生長(zhǎng)仍有持續(xù)性抑制效應(yīng)，幸存下來(lái)的細(xì)菌通常不能很快繁殖。同時(shí)，還能與機(jī)體免疫細(xì)胞產(chǎn)生協(xié)同殺菌作用，因此，處于PAE下的細(xì)菌更容易被白細(xì)胞吞噬。本類(lèi)抗生素PAE達(dá)4～8h，PAE也具濃度依賴(lài)性。高抗生素血藥濃度加上PAE，可大幅提高抗生素的殺菌效力并能相應(yīng)延長(zhǎng)抗菌作用時(shí)間(可達(dá)24h)，故一般每日可給藥1次。
氨基糖苷類(lèi)與青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)聯(lián)合使用常呈協(xié)同作用
β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素導(dǎo)致的細(xì)胞壁損傷，可增加細(xì)菌細(xì)胞對(duì)氨基糖苷類(lèi)的攝取，因?yàn)榧?xì)胞壁的損傷使藥物更易接近細(xì)胞膜。其聯(lián)用一般僅限于嚴(yán)重或混合感染以及致病菌不明的感染，但不能混合也不能同時(shí)注射，應(yīng)先用3-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素30min后再用本類(lèi)抗生素。
與氟喹諾酮類(lèi)藥物聯(lián)用呈協(xié)同抗菌作用但腎毒性增加，需減少劑量。
內(nèi)服極少吸收，只可作為腸道感染用藥
由于脂溶性差，正常的胃腸道內(nèi)服很難吸收(但腸炎時(shí)可有效地加強(qiáng)吸收)，腸道內(nèi)濃度較高，可作為腸道感染用藥?？诜c大霉素或新霉素與阿托品、莨菪堿等藥物合用，治療仔豬白痢及腹瀉效果好。
治療全身性感染必須注射給藥
注射給藥吸收迅速而完全，肌注后0.5—1h內(nèi)產(chǎn)生血藥峰濃度，為避免血藥濃度過(guò)高而導(dǎo)致不良反應(yīng)，一般不主張靜脈給藥。本類(lèi)藥物在體內(nèi)不易被代謝，大部分以原形經(jīng)腎臟排出，在尿中有較高濃度，適用于泌尿系統(tǒng)感染。由于不易通過(guò)血腦屏障，故不適用于腦部感染。腹腔內(nèi)給藥后吸收快速而大量，對(duì)脫水嚴(yán)重的危重病例，可將慶大霉素注射液加在20—40mL5%葡萄糖氯化鈉注射液中，進(jìn)行腹腔注射。
細(xì)菌對(duì)本類(lèi)藥物易產(chǎn)生耐藥性
長(zhǎng)期使用可逐漸產(chǎn)生耐藥性，不同的氨基糖苷類(lèi)品種間存在著部分或完全交叉耐藥性，其耐藥機(jī)制主要是因?yàn)榧?xì)菌產(chǎn)生鈍化酶，鈍化或分解抗生素，其次是細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)染色體基因突變。
嚴(yán)格掌握劑量及療程
由于本類(lèi)抗生素有不同程度的毒副作用，故應(yīng)用時(shí)應(yīng)特別注意，劑量要準(zhǔn)確，不適宜長(zhǎng)期給藥。對(duì)由圓環(huán)病毒感染引起的皮炎腎病綜合征更應(yīng)慎用。
毒副作用及不良反應(yīng)
腎毒性
本類(lèi)抗生素主要經(jīng)腎排泄，腎皮質(zhì)藥物濃度可超過(guò)血藥濃度10—50倍，腎皮質(zhì)內(nèi)藥物蓄積濃度越高，對(duì)腎毒性越大，其損害程度與劑量大小及療程長(zhǎng)短呈正比。主要損害近曲小管上皮細(xì)胞，表現(xiàn)為蛋白尿、血尿、尿頻，嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)腎功能減退甚至無(wú)尿，腎毒性的早期變化或證據(jù)能在3—5d內(nèi)被發(fā)現(xiàn)，更明顯的體征要在7～10d內(nèi)才能出現(xiàn)。為此，應(yīng)盡量避免與腎毒性藥物(如本類(lèi)藥物之間及多黏菌素、桿菌肽等)合用，同時(shí)應(yīng)給病豬足量飲水。常用劑量下，各藥物損害發(fā)生率由高到低依次為新霉素>卡那霉素>慶大霉素：阿米卡星>鏈霉素>小諾霉素。
耳毒性
損害第8對(duì)腦神經(jīng)，可表現(xiàn)為前庭功能失調(diào)及耳蝸神經(jīng)損害。前庭的損傷導(dǎo)致嘔吐、眼球震顫、共濟(jì)運(yùn)動(dòng)失調(diào)和翻正反射消失等。發(fā)生率由高到低依次為新霉素>卡那霉素>鏈霉素>阿米卡星>慶大霉素。由于氨基糖苷類(lèi)藥物能透過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi)，故孕豬注射本類(lèi)藥物可能引起新生仔豬的聽(tīng)覺(jué)受損或產(chǎn)生腎毒性。
神經(jīng)肌肉阻滯作用
本類(lèi)藥物可抑制乙酰膽堿的釋放，并與鈣離子絡(luò)合加重神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)的阻滯作用，癥狀為肌肉無(wú)力與麻痹、四肢癱瘓、心肌抑制和呼吸衰竭與暫停。新霉素、鏈霉素和卡那霉素較常發(fā)生，此毒性反應(yīng)常被誤診為過(guò)敏性休克，搶救時(shí)應(yīng)立即靜注鈣制劑或新斯的明急救。
過(guò)敏反應(yīng)
偶而引起皮疹、血管神經(jīng)性水腫、發(fā)熱等，也可引起過(guò)敏性休克，尤其是鏈霉素。一旦發(fā)生，應(yīng)靜注鈣劑或肌注腎上腺素、地塞米松急救。
內(nèi)服的毒副作用
可能損害腸絨毛而影響腸道對(duì)脂肪、蛋白質(zhì)、糖、鐵等的吸收。亦可引起腸道菌群失調(diào)，發(fā)生厭氧菌或真菌的二重感染。
其他形式的毒副作用包括白血球減少、貧血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，甚至驚厥。
藥物相互作用及使用注意事項(xiàng)
本類(lèi)藥物與β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素聯(lián)用有較好協(xié)同作用，但不能混合注射
作為“繁殖期殺菌劑”的青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)，能破壞細(xì)菌細(xì)胞壁，有利于“靜止期殺菌劑”的氨基糖苷類(lèi)抗生素進(jìn)入細(xì)胞體內(nèi)而發(fā)揮殺菌作用，是處理混合感染、危重感染、免疫抑制感染以及致病菌不明感染聯(lián)合用藥的常用品種。常用的有慶大霉素、卡那霉素、鏈霉素等與青霉素、氨芐西林鈉、阿莫西林、頭孢噻呋、頭孢喹肟等聯(lián)用，相互協(xié)同，增強(qiáng)療效。如青霉素+慶大霉素+地塞米松治療豬鏈球菌病、豬急性乳腺炎以及敏感細(xì)菌混合感染的療效較好;氨基糖苷類(lèi)與青霉素或氨芐西林聯(lián)用治療豬李氏桿菌病，與頭孢菌素類(lèi)藥物聯(lián)用于肺炎桿菌，慶大霉素與阿莫西林聯(lián)用于綠膿桿菌等等。但用藥劑量應(yīng)基本平衡，過(guò)大劑量的青霉素或其他半合成青霉素均可使氨基糖苷類(lèi)藥物活性降低。另外，本類(lèi)藥物體外與β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素配伍時(shí)可被滅活，因此不宜與含有青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)抗生素的溶液混合應(yīng)用。切記，聯(lián)用不等于可以混合注射，如慶大霉素在靜脈輸液中與阿莫西林混合，則會(huì)使慶大霉素血藥濃度顯著降低而減效，尤其對(duì)腎病嚴(yán)重的病豬，這可能是因?yàn)榘被擒疹?lèi)的氨基與β-內(nèi)酰胺環(huán)之間形成無(wú)生物活性的酰胺，使慶大霉素被滅活?？煞謩e肌注，或慶大霉素肌注、阿莫西林靜注。
抗菌增效劑甲氧芐氨嘧啶(TMP)可增強(qiáng)本類(lèi)抗生素的作用
TMP抗菌譜較廣，抗菌作用較強(qiáng)，對(duì)多數(shù)G+菌和G-菌均有抗菌作用，可1:5與某些抗生素配伍合用，如TMP+慶大霉素、TMP+阿米卡星有明顯協(xié)同作用，既可拓展抗菌譜，減少耐藥菌株產(chǎn)生，又可降低兩者用量，提高療效。
本類(lèi)藥物在堿性環(huán)境中抗菌作用較強(qiáng)
與堿性藥物(如碳酸氫鈉、氨茶堿等)聯(lián)用，可增強(qiáng)抗菌效力，但毒性也相應(yīng)增強(qiáng)。堿性藥物與慶大霉素聯(lián)合應(yīng)用于靜脈滴注時(shí)，應(yīng)分開(kāi)進(jìn)行，以免中毒。
氨基糖苷類(lèi)藥物之間不可聯(lián)用
本類(lèi)抗生素對(duì)腎臟及第8對(duì)腦神經(jīng)都具有不同程度的毒性及神經(jīng)肌肉阻滯作用。如果用慶大霉素，就不能再同時(shí)聯(lián)用卡那霉素或阿米卡星或鏈霉素等，但可以與沒(méi)有藥理性配伍禁忌的其他類(lèi)抗生素或抗菌藥聯(lián)用。
應(yīng)盡量避免與其他有潛在腎、耳毒性的藥物合用
與多黏菌素、甘露醇、右旋糖酐聯(lián)用可能加強(qiáng)本類(lèi)藥物的腎毒性;與頭孢菌素、紅霉素等聯(lián)用可能會(huì)增強(qiáng)本類(lèi)藥物的耳毒性。
配伍禁忌
本藥臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)盡量不與鈣離子、鎂離子、鈉離子、氨根離子、鉀離子等陽(yáng)離子以及維生素C配合使用，以免抑制本類(lèi)藥物的抗菌活性。藥敏試驗(yàn)時(shí)，培養(yǎng)基中應(yīng)注意這些陽(yáng)離子的濃度。與磺胺類(lèi)或雙黃連注射液混用將產(chǎn)生混濁與沉淀。
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