中草藥與腸道微生態(tài)系的相互影響

　　隨著微生態(tài)學(xué)的發(fā)展，微生態(tài)學(xué)理論、方法開(kāi)始被引入中草藥藥學(xué)的研究，人們逐漸認(rèn)識(shí)到生物體內(nèi)的微生態(tài)系對(duì)口服中草藥藥理作用的發(fā)揮有著重要作用，同時(shí)中草藥又有助于維持生物微生態(tài)系的平衡，二者間不僅在理論上有共通性，而且在治療疾病的過(guò)程中亦相互作用，相互影響。當(dāng)前，人們對(duì)中藥與微生態(tài)的相互作用的研究熱點(diǎn)主要在中草藥與腸道菌群的相互作用上。

　　1、疾病與腸道菌群狀態(tài)的關(guān)系

　　人們?cè)谘芯考膊?shí)質(zhì)的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)許多疾病在發(fā)展過(guò)程中都伴隨著正常菌群的失調(diào)，這種失調(diào)包括微生物群位置的改變(易位)、數(shù)量的改變(菌數(shù)的增減和比例失調(diào))以及菌種的改變(菌群性質(zhì)的變化)等。微生態(tài)學(xué)認(rèn)為，病原菌感染或其它疾病的發(fā)生都是由于在外界環(huán)境影響下，生物體的微生態(tài)平衡由生理性組合變?yōu)椴±硇越M合狀態(tài)引起。

　　腸道正常菌群對(duì)宿主的作用主要有：在宿主腸道構(gòu)成一道生物屏障，拮抗外襲致病菌的人侵、定居;合成維生素、葉酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，產(chǎn)生消化酶參與機(jī)體對(duì)蛋白質(zhì)、碳水化合物、脂肪等的消化、吸收及代謝;提高宿主的免疫力，尤其是腸黏膜免疫力;減少機(jī)體腸道對(duì)有害物質(zhì)的吸收。當(dāng)動(dòng)物處于應(yīng)激、飼料突變、長(zhǎng)期使用抗生素以及由外來(lái)致病菌感染，病毒、寄生蟲(chóng)引起的腹瀉等病理狀態(tài)時(shí)，常常會(huì)導(dǎo)致腸道菌群異常。尤其當(dāng)機(jī)體胃腸功能異常時(shí)，腸道的微生態(tài)系會(huì)受到嚴(yán)重破壞，大腸桿菌等條件性病原菌大量增殖，雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌等益生菌數(shù)量顯著下降;菌群失調(diào)又反過(guò)來(lái)通過(guò)影響機(jī)體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收，降低機(jī)體免疫力，削弱腸道的屏障功能，進(jìn)一步加重疾病。吳三明等對(duì)脾虛泄瀉患者進(jìn)行了腸道微生態(tài)學(xué)的初步研究，結(jié)果脾虛泄瀉患者腸道雙歧桿菌/腸桿菌比值低于正常人。禹慧明等對(duì)斷奶仔豬在不同生理狀況下腸道菌群的研究表明：下痢仔豬腸道中腸球菌、梭菌和乳桿菌等優(yōu)勢(shì)菌群的數(shù)量明顯低于健康仔豬。定位轉(zhuǎn)移指正常微生物群離開(kāi)其原籍，游動(dòng)到其他生態(tài)系、生境或生活小區(qū)并定植下來(lái)。小腸上部細(xì)菌過(guò)生長(zhǎng)綜合征是典型的定位轉(zhuǎn)移的例子。

　　2、中草藥對(duì)腸道菌群的調(diào)理作用

　　人們?nèi)找嬲J(rèn)識(shí)到治療疾病過(guò)程中維持胃腸道微生態(tài)平衡的重要性，鑒于抗生素容易引起腸道菌群失調(diào)，人們開(kāi)始將目標(biāo)轉(zhuǎn)向中草藥。中草藥來(lái)源于天然植物，成分眾多，除含有具有直接醫(yī)療價(jià)值的有效成分外，還含有蛋白質(zhì)、多糖、脂類、微量元素、維生素等營(yíng)養(yǎng)成分，這使中草藥，尤其中藥復(fù)方具有多種藥理效應(yīng)。中藥經(jīng)口服進(jìn)入胃腸道后，首先同位于胃腸道的常在菌群接觸，影響常在菌群的狀態(tài)。大量研究表明，中藥能夠有效地調(diào)節(jié)患病動(dòng)物胃腸道的微生態(tài)失調(diào)狀態(tài)。

　　2.1中草藥對(duì)腸道菌群種類和數(shù)量的影響

　　田燁等采用自制的中藥多糖合劑治療林可霉素引起的小鼠腸道菌群失調(diào)性腹瀉，結(jié)果該多糖合劑可有效扶植小鼠腸道中的雙歧桿菌生長(zhǎng)，控制腹瀉癥狀。楊景云等觀察中藥扶正口服液(主要成分為人參、當(dāng)歸、豬苓、甘草等)對(duì)腸道正常菌群的影響，發(fā)現(xiàn)扶正口服液能夠扶植腸道正常菌群生長(zhǎng)，調(diào)整菌群失調(diào)，并認(rèn)為其機(jī)制與正常菌群代謝產(chǎn)物揮發(fā)性脂肪酸增多有關(guān)。任光友等用四君子湯糾正大黃灌胃制造的小鼠腸道菌群失調(diào)模型，結(jié)果四君子湯對(duì)雙歧桿菌和乳酸桿菌具有明顯的增菌作用。馬淑霞等觀察黃茂復(fù)方制劑對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠及腸道菌群的影響，結(jié)果對(duì)糖尿病大鼠的菌群失調(diào)狀態(tài)有明顯的改善作用。石學(xué)魁等用黃連水煎劑調(diào)整抗生素性小鼠腸道菌群失調(diào)，小鼠腸道腸球菌、腸桿菌、乳桿菌、雙歧桿菌等4種有益菌的數(shù)量均增加并恢復(fù)正常。聶清等用中藥三補(bǔ)調(diào)整抗生素引起的微生態(tài)失調(diào)小鼠的腸道菌群，收到滿意效果。魏林等測(cè)試了21種中草藥在不同濃度條件下對(duì)雙歧桿菌的體外增殖作用，表明同一種中藥，不同濃度時(shí)對(duì)腸道菌群的影響差異較大。

　　2.2中草藥對(duì)腸道菌群定位的影響

　　吳承堂等比較了清胰湯及雙歧桿菌合劑對(duì)急性壞死性胰腺炎腸道細(xì)菌移位的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，清胰湯不但能顯著抑制大腸桿菌和條件性致病類桿菌的增殖，保護(hù)雙歧桿菌等有益菌，還能降低腸粘膜通透性，減少腸道細(xì)菌總位移率，具有和雙歧桿菌合劑類似的效果

　　3、腸道菌群對(duì)中草藥的代謝作用

　　3.1腸道菌群對(duì)中藥代謝的一般研究

　　隨著對(duì)中藥藥效學(xué)、動(dòng)力學(xué)研究的逐漸深人，人們認(rèn)識(shí)到中藥在機(jī)體內(nèi)藥效作用的發(fā)揮中，腸道菌群有著重要作用?，F(xiàn)代分子藥理學(xué)研究認(rèn)為，中藥臨床效應(yīng)的分子基礎(chǔ)是中藥活性分子群。有別于中藥活性成分，中藥活性分子群主要是指中藥口服后經(jīng)消化道進(jìn)入血液，發(fā)揮直接藥理作用的分子群;而中藥活性成分則多指在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中能對(duì)某種藥理指標(biāo)產(chǎn)生作用的成分。兩者之間既有聯(lián)系又有區(qū)別：有時(shí)活性成分即是活性分子群，可直接進(jìn)入血液發(fā)揮藥理效應(yīng);更多的時(shí)候活性成分是活性分子群的前體，需要經(jīng)過(guò)消化道菌群(主要是胃腸道菌群)的作用，轉(zhuǎn)化而成活性分子群。

　　腸內(nèi)菌群對(duì)藥物的代謝途徑主要是分解反應(yīng)，使藥物的相對(duì)分子量減小，極性減弱，脂溶性增強(qiáng)，藥效或毒效增強(qiáng)。臨床某些西藥(乳果糖、吡啶等)也只有經(jīng)過(guò)腸內(nèi)細(xì)菌的代謝活化，使其從無(wú)活性或活性較低的前體轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚愿叩挠行С煞趾蠓侥馨l(fā)揮藥物的藥理價(jià)值。腸內(nèi)菌對(duì)成分復(fù)雜的中藥的代謝作用更為重要。

　　日本學(xué)者最初認(rèn)識(shí)到腸道菌群對(duì)中藥的代謝作用。田中茂等認(rèn)為，在不同“證”條件下，機(jī)體的腸道菌群狀況木同，引起口服中藥的代謝、吸收發(fā)生改變，從而影響血中藥物濃度。他們給予不同程度實(shí)證便秘患者口服三黃瀉心湯，并測(cè)定血清中大黃酸濃度，結(jié)果血中大黃酸濃度峰值，嚴(yán)重實(shí)證便秘患者高于輕型實(shí)證患者。近年來(lái)，我國(guó)學(xué)者對(duì)腸道菌群在中藥代謝過(guò)程中的作用也進(jìn)行了大量研究。馬海英等觀察了人和大鼠腸內(nèi)菌在體外對(duì)黃山藥總皂苷(DX)的代激情況和大鼠灌服DX后吸收入血的代謝產(chǎn)物，結(jié)果DX容易被人和大鼠消化道菌群代謝為終產(chǎn)物薯裁皂苷元(Dio)，DX經(jīng)口服后主要以Dio的形式被吸收入血。劉鐵漢等對(duì)建羊藿苷的研究顯示，在離體條件下淫羊藿苷可被人體腸內(nèi)菌代謝，主要代謝產(chǎn)物為淫羊藿苷的苷元。大鼠灌服淫羊藿苷后，吸收入血的主要代謝物為寶藿苷。王明雷等研究發(fā)現(xiàn)氧化苦參堿可被人腸內(nèi)菌代謝成苦參堿。氧經(jīng)苦參堿具有抗炎癥、免疫抑制、抗腫瘤等作用，苦參堿則具有抗心律不齊和抗心肌缺血等藥理作用。兩者均能被吸收入血，并發(fā)揮相應(yīng)的藥理效應(yīng)。

　　3.2目前研究重點(diǎn)對(duì)苷類的代謝

　　腸道菌能產(chǎn)生大量酶系，主要有β一葡萄糖醛酸酶、β一葡萄糖著酶、硝基還原酶、蛋白酶、各種碳水化合物酶等，能對(duì)植物中的多種成分進(jìn)行代謝。苷類作為植物藥中重要的一類具有生物活性的成分，由糖和非糖部分組成，腸道內(nèi)細(xì)菌酶的苷鍵水解酶系具有強(qiáng)大的水解藥物苷鍵的能力。目前，含苷類藥物在腸內(nèi)的代謝是中草藥代謝的研究重點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外研究者對(duì)大黃、番瀉葉、人參皂苷、山藥總皂苷、淫羊藿苷等多種常用含苷中草藥進(jìn)行了腸內(nèi)菌的代謝物研究。小橋恭一等認(rèn)為具有水溶性糖部分的葡糖甙在腸內(nèi)難以吸收，主要作為天然前體藥物在腸內(nèi)受到腸內(nèi)細(xì)菌的作用代謝成活性成分發(fā)揮藥理作用;并以無(wú)菌及感染人腸內(nèi)細(xì)菌的限菌大鼠模型，通過(guò)體內(nèi)腸內(nèi)菌群對(duì)番瀉苷、甘草甜素、蘆薈苷、黃芩苷、去羥梔子苷、芍藥苷、人參皂苷與柴胡皂苷等葡糖苷的代謝加以證實(shí)。有人研究證實(shí)，腸道中真桿菌與雙歧桿菌能水解柴胡皂苷，研究者還從真桿菌中分離到2種與水解柴胡皂苷有關(guān)的酶。柴胡皂苷代謝產(chǎn)物具有各種藥理作用，如柴胡青元具有抗炎、鎮(zhèn)痛和抗腫瘤等作用。李雪駝等在實(shí)驗(yàn)室分離到4株對(duì)番瀉苷有代謝能力的腸內(nèi)有益菌，其中兩株具有比較高的番瀉苷代謝能力。

　　4、展望

　　盡管中藥與微生態(tài)學(xué)關(guān)系的研究已經(jīng)起步，但目前研究還停留在中藥對(duì)有益菌的增殖、對(duì)條件性病原菌的抑制。正常菌群對(duì)中藥是否具有代謝作用，代謝產(chǎn)物的藥理作用是否增強(qiáng)等方面，尚缺乏對(duì)兩者間作用機(jī)理的深入探討。如中藥通過(guò)何種途徑調(diào)節(jié)腸道菌群的失調(diào)狀態(tài)，其分子機(jī)理是什么?細(xì)菌的哪些具體的酶對(duì)中草藥中哪些具體成分起主要代謝作用?尤其對(duì)通過(guò)腸道菌群的代謝后，某些中藥毒性增強(qiáng)的問(wèn)題目前還知之甚少，今后有必要加強(qiáng)這方面的研究。解決這些問(wèn)題將有助于弄清口服中藥在生物體內(nèi)的代謝、吸收，了解中藥的毒副作用及殘留，更加安全的使用中藥，開(kāi)發(fā)出新型的中藥制劑。也有助于拓寬治療思路，從調(diào)整菌群平衡方面治療各種疑難雜癥。目前市場(chǎng)上已經(jīng)出現(xiàn)大量微生態(tài)調(diào)節(jié)劑，用于治療各種疾病引起的菌群失調(diào)癥，這類制劑主要包括益生菌、益生素、合生素3大類，而中多微生態(tài)調(diào)節(jié)劑在臨床的應(yīng)用還未被大規(guī)模開(kāi)發(fā)。隨著人們對(duì)中藥與微生態(tài)關(guān)系研究的逐步深入，中藥微生態(tài)調(diào)節(jié)劑將會(huì)有廣闊的市場(chǎng)前景。