新獸藥研發(fā)流程及安全性評(píng)價(jià)

　　新獸藥的概念及類別

　　新獸藥是指我國(guó)新研制的獸藥原料藥品及其制劑。獸藥新制劑系指用國(guó)家已批準(zhǔn)的獸藥原料藥品新研制、加工出的獸藥制劑。 已批準(zhǔn)生產(chǎn)的獸藥制劑，凡改變處方、劑型、給藥途徑和增加新的適應(yīng)癥的亦屬獸藥新制劑。 要生產(chǎn)新獸藥，首先要經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證療效確切，并被農(nóng)業(yè)部審核通過(guò)，并發(fā)下新獸藥批文，企業(yè)才可以合法生產(chǎn)。

　　第一類：我國(guó)創(chuàng)制的原料藥品及其制劑；我國(guó)研制的國(guó)外未批準(zhǔn)生產(chǎn)、僅有文獻(xiàn)報(bào)道的原料藥品及其制劑；新發(fā)現(xiàn)的中藥材；中藥材新的藥用部位。

　　第二類：我國(guó)研制的國(guó)外已批準(zhǔn)生產(chǎn)，但未列入國(guó)家藥典、獸藥典或國(guó)家法定藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥品及其制劑；天然藥物中提取的有效部分及其制劑。

　　第三類：我國(guó)研制的國(guó)外已批準(zhǔn)生產(chǎn)，并已列入國(guó)家藥典、獸藥典或國(guó)家法定藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥品及其制劑；天然藥物中已知有效單體用合成或半合成方法制取的原料藥品及其制劑；西獸藥復(fù)方制劑，中西獸藥復(fù)方制劑。

　　新獸藥研發(fā)流程

　　第一個(gè)階段是發(fā)明（發(fā)現(xiàn)）階段，一般在此階段對(duì)發(fā)現(xiàn)的新化合物進(jìn)行探索性研究，包括進(jìn)行化合物結(jié)構(gòu)和性質(zhì)研究，進(jìn)行試驗(yàn)條件下的小試產(chǎn)，同時(shí)還要開(kāi)展先導(dǎo)性試驗(yàn)，進(jìn)行實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和靶動(dòng)物的劑量反應(yīng)（藥效）、毒性和藥代動(dòng)力學(xué)研究。根據(jù)向?qū)卵芯拷Y(jié)果進(jìn)行市場(chǎng)研發(fā)決策，主要是看是否符合臨床需要，經(jīng)濟(jì)效益如何，開(kāi)發(fā)可行性多大，是否有研發(fā)的必要，一般在此階段開(kāi)始專利登記申請(qǐng)。

　　第二個(gè)階段是非臨床（臨床前）研究階段，一般在此階段主要是回答開(kāi)發(fā)可行性問(wèn)題，以決定是否投入資金進(jìn)一步研發(fā)。此階段一般用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行相關(guān)性試驗(yàn)研究，包括藥理學(xué)研究方面進(jìn)行的藥物的主要藥效、一般藥效、藥代動(dòng)力學(xué)和作用機(jī)理等研究，以證明有效性問(wèn)題，以及毒理學(xué)研究方面進(jìn)行的急性毒性、長(zhǎng)期毒性和特殊毒性研究，必要時(shí)還要進(jìn)行毒代動(dòng)力學(xué)研究，以證明安全性問(wèn)題。另外，要根據(jù)藥理學(xué)研究結(jié)果，開(kāi)展有關(guān)的藥學(xué)研究，評(píng)選并確定劑型，進(jìn)行產(chǎn)品穩(wěn)定性考察，制定相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)一步開(kāi)展原料藥與制劑的中試生產(chǎn)，此階段用試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)。

　　第三個(gè)階段是臨床研究階段，一般在此階段主要確定新獸藥產(chǎn)品是否有進(jìn)一步研發(fā)的意義，此階段研究一般要用靶動(dòng)物進(jìn)行試驗(yàn)，可以分三期來(lái)進(jìn)行，1期臨床（實(shí)驗(yàn)室）試驗(yàn)：在實(shí)驗(yàn)室可控條件下進(jìn)行，包括靶動(dòng)物耐受性試驗(yàn)，尋找有效劑量和中毒劑量范圍，確定靶動(dòng)物的有效性和安全性；開(kāi)展靶動(dòng)物的藥代動(dòng)力學(xué)及生物利用度試驗(yàn)，為下一步推薦臨床使用劑量提供依據(jù)；2期臨床（實(shí)驗(yàn)室）試驗(yàn)：包括藥效評(píng)價(jià)試驗(yàn)（隨機(jī)對(duì)照治療試驗(yàn)），即用健康靶動(dòng)物在可控條件下進(jìn)行藥效對(duì)照試驗(yàn)，必要時(shí)進(jìn)行疾病動(dòng)物藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，確定初步的有效劑量，因此也有人稱為劑量確定實(shí)驗(yàn)。根據(jù)確定的有效劑量，在健康動(dòng)物進(jìn)行殘留消除試驗(yàn)，確定使用后的休藥期；3期臨床試驗(yàn)國(guó)外也叫劑量驗(yàn)證試驗(yàn)，主要是驗(yàn)證1、2期的結(jié)果是否可行，此試驗(yàn)就是在自然生產(chǎn)條件下，在指定的區(qū)域進(jìn)行靶動(dòng)物隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以進(jìn)一步驗(yàn)證臨床試驗(yàn)劑量(又稱為劑量確證試驗(yàn))，同時(shí)根據(jù)臨床使用劑量，進(jìn)行靶動(dòng)物的安全試驗(yàn)，考察加大臨床使用劑量的毒副反應(yīng)。

　　一般在完成了此階段的試驗(yàn)后，可以著手準(zhǔn)備新獸藥的申報(bào)資料，提交新獸藥注冊(cè)申請(qǐng)，進(jìn)行新獸藥注冊(cè)。

　　第四個(gè)階段是上市后階段，在新獸藥獲得上市批準(zhǔn)后，還應(yīng)進(jìn)一步完善生產(chǎn)制造工藝與質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，并補(bǔ)充必要的藥理學(xué)與毒理學(xué)資料，開(kāi)展上市后不良反應(yīng)檢測(cè)（對(duì)動(dòng)物和人都需要監(jiān)測(cè)），觀察上市的新獸藥是否缺乏療效？在規(guī)定的使用條件下動(dòng)物的毒副反應(yīng)如何？對(duì)人（生產(chǎn)者和使用者）的毒副反應(yīng)如何？如果標(biāo)簽外使用，會(huì)出現(xiàn)什么毒副反應(yīng)？在食用動(dòng)物使用后的殘留檢測(cè)情況，以判斷休藥期夠不夠，食品安全有無(wú)影響？用藥后對(duì)生態(tài)環(huán)境有何影響？對(duì)抗菌藥物還要檢測(cè)耐藥性的發(fā)展情況。

　　新獸藥的安全性評(píng)價(jià)

　　由于人民生活水平的提高，食品安全也得到越來(lái)越多的重視，人們更加關(guān)注新獸藥的安全性，因此相關(guān)部門要求新獸藥上市之前要進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

　　安全性評(píng)價(jià)是傳統(tǒng)意義上的對(duì)上市之前的新獸藥進(jìn)行的急性、亞慢性、慢性和致突變、致畸胎、致癌（簡(jiǎn)稱“三致”）評(píng)價(jià)，主要是通過(guò)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物發(fā)現(xiàn)新獸藥的單劑量和多劑量給藥時(shí)產(chǎn)生的毒性作用，通過(guò)體內(nèi)、外實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ桶l(fā)現(xiàn)新獸藥的“三致”作用，從而發(fā)現(xiàn)最敏感的靶動(dòng)物種類和最低無(wú)作用劑量。

　　安全性評(píng)價(jià)的內(nèi)容

　　1. 單劑量毒性試驗(yàn)階段   也稱急性毒性試驗(yàn)階段，主要評(píng)價(jià)新獸藥在一次染毒情況下，通過(guò)不同途徑接觸后對(duì)生物體的毒性作用，包括全身毒性作用和局部毒性作用。

　　經(jīng)口L50的測(cè)定:主要是考察單劑量口服途徑染毒情況下產(chǎn)生的全身毒性作用，一般來(lái)說(shuō)，所有的原料藥必須進(jìn)行該試驗(yàn)。

　　注射途徑L50的測(cè)定:主要是考察新獸藥通過(guò)各種注射途徑（包括肌注、皮下注射、腹腔注射）單劑量染毒情況下產(chǎn)生的全身毒性作用，一般要結(jié)合藥物的理化性質(zhì)來(lái)選擇將來(lái)臨床給藥的途徑，根據(jù)決定的臨床給藥途徑來(lái)選擇相應(yīng)的注射途徑染毒。注射用原料藥必須進(jìn)行該試驗(yàn)，其它原料藥可根據(jù)臨床給藥途徑來(lái)決定。

　　經(jīng)皮L50的測(cè)定:主要是為了考察新獸藥通過(guò)皮膚給藥途徑（涂擦、透皮等）單劑量染毒情況下產(chǎn)生的全身毒性作用。

　　皮膚刺激試驗(yàn):考察新獸藥通過(guò)皮膚注射或透皮給藥對(duì)局部皮膚產(chǎn)生的刺激反應(yīng)，如紅、腫、熱、痛等，一般供注射和透皮吸收的制劑必須進(jìn)行該試驗(yàn)。

　　肌肉刺激試驗(yàn):考察新獸藥通過(guò)肌內(nèi)注射給藥對(duì)局部肌肉產(chǎn)生的刺激性反應(yīng)，一般供肌內(nèi)注射的制劑必須進(jìn)行該試驗(yàn)。

　　眼結(jié)膜刺激試驗(yàn):考察新獸藥通過(guò)眼結(jié)膜給藥對(duì)眼結(jié)膜產(chǎn)生的局部刺激性反應(yīng)，進(jìn)而了解對(duì)獸藥生產(chǎn)者、使用者需進(jìn)行的防護(hù)。一般眼科直接用藥、噴霧和易揮發(fā)的制劑必須進(jìn)行該試驗(yàn)。

　　黏膜刺激試驗(yàn):考察新獸藥通過(guò)陰道、子宮注入給藥對(duì)陰道、子宮黏膜產(chǎn)生的局部刺激性反應(yīng)，一般只有子宮注入劑必須進(jìn)行該試驗(yàn)。

　　溶血試驗(yàn):考察新獸藥通過(guò)靜脈注射給藥后對(duì)血液細(xì)胞產(chǎn)生的毒性作用。一般靜脈注射用制劑必須進(jìn)行該試驗(yàn)，同時(shí)對(duì)此類制劑的溶媒有嚴(yán)格的選擇規(guī)定。

　　2. 亞慢性毒性試驗(yàn)階段

　　30/90天亞慢性毒性試驗(yàn):考察新獸藥多劑量給藥情況下對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的全身毒性作用，一般用大鼠經(jīng)灌服途徑給藥，所有原料藥必須進(jìn)行該試驗(yàn)。

　　蓄積毒性測(cè)定:多次給藥的制劑必須進(jìn)行該試驗(yàn)。

　　3. 致突變?cè)囼?yàn)階段

　　Ames試驗(yàn)，又稱鼠傷寒沙門氏菌恢復(fù)突變?cè)囼?yàn)，用于檢測(cè)新獸藥是否產(chǎn)生基因突變。據(jù)統(tǒng)計(jì)，該試驗(yàn)檢出致基因突變化合物的符合率可達(dá)75%，甚至更高，如果藥品具有致突變性，不能作為獸藥使用，不得進(jìn)行研發(fā)。

　　除此之外還要進(jìn)行小樹(shù)骨髓細(xì)胞微核試驗(yàn)、小鼠精子畸形試驗(yàn)或睪丸精原細(xì)胞染色體畸變分析試驗(yàn)、小鼠骨髓細(xì)胞染色體畸變分析試驗(yàn)及顯性致死試驗(yàn)。

　　需要注意的是原料藥必做此階段試驗(yàn)，各種制劑可不做。

　　4. 繁殖與發(fā)育毒性(致畸胎)試驗(yàn)階段

　　傳統(tǒng)致畸胎試驗(yàn)：所有原料藥必須進(jìn)行；

　　繁殖毒性試驗(yàn)：選做，如果做此項(xiàng)試驗(yàn)，可不做傳統(tǒng)致畸胎試驗(yàn)，值得注意的是原料藥必做此階段試驗(yàn)，各種制劑可不做。

　　在致畸試驗(yàn)中，對(duì)一般獸藥來(lái)說(shuō)，傳統(tǒng)致畸試驗(yàn)為必做試驗(yàn)；對(duì)飼料藥物添加劑還應(yīng)增加喂養(yǎng)致畸試驗(yàn)，喂養(yǎng)繁殖毒性試驗(yàn)。喂養(yǎng)繁殖毒性試驗(yàn)一般只做一代繁殖毒性，一代為陽(yáng)性時(shí)應(yīng)再做第二代繁殖毒性。

　　5. 慢性毒性試驗(yàn)(包括致癌試驗(yàn))階段

　　慢性毒性試驗(yàn)：作藥物飼料添加劑使用的原料藥必須進(jìn)行該試驗(yàn)。

　　致癌試驗(yàn)：根據(jù)90天毒性試驗(yàn)和致突變?cè)囼?yàn)結(jié)果而定，一般不需要進(jìn)行。但是致突變?cè)囼?yàn)有陽(yáng)性結(jié)果、可疑有致癌作用、激素或類激素、作免疫調(diào)節(jié)劑使用的原料藥必須進(jìn)行該試驗(yàn)。

　　安全性評(píng)價(jià)結(jié)果的評(píng)價(jià)

　　經(jīng)過(guò)安全性評(píng)價(jià)研究，決定一個(gè)化合物是否可以作為獸藥使用，一般依據(jù)下面的結(jié)果作出選擇。

　　急性毒理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果：如果經(jīng)口LD50小于10毫克／千克體重的原料藥，或小于靶動(dòng)物可能攝入量10倍的藥物飼料添加劑，一般放棄作獸藥使用，不再繼續(xù)其他毒理學(xué)試驗(yàn)。

　　亞慢性毒性試驗(yàn)結(jié)果：中毒劑量小于推薦劑量2～3倍的各種原料藥，一般不能作為獸藥使用，蓄積系數(shù)小于3的原料藥一般不能作為藥物飼料添加劑使用。

　　致突變?cè)囼?yàn)結(jié)果：三項(xiàng)試驗(yàn)中有一項(xiàng)是陽(yáng)性結(jié)果的原料藥，一般不能用于食品動(dòng)物，如果此原料藥特別重要必須補(bǔ)做1～2項(xiàng)其它毒理學(xué)試驗(yàn)，并要通過(guò)致癌試驗(yàn)進(jìn)行確證。

　　生殖毒性試驗(yàn)結(jié)果：最小致畸劑量小于推薦劑量3倍的藥物不能用于懷孕動(dòng)物；有明顯繁殖毒性的藥物一般不能用于種畜。

　　慢性毒性結(jié)果：致癌試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性或可疑的原料藥一般不能用于食品動(dòng)物。